Numerical Model For The V-J Combinations Of The T Cell Receptor TRA/TRD in mouse and human
Modélisation des Réarrangements Vα-Jα du TRA/TRD chez la souris et chez l'homme
Résumé
V(D)J recombination constitutes a somatic site specific DNA recombination, which originates lymphocyte antigen receptor diversity in jawed vertebrates. Concerning the T cell receptor α chains, V and J genes are used from inside the TRA locus toward distal genes during the successive rearrangements, with no allelic exclusion at the genomic level. Experimental quantifications of particular V-J associations were performed in mouse, giving the tendencies of thymic and peripheral combinatorial repertoires. A stochastic numerical model, based on successive opening windows progressing over the V and J regions during the rearrangement rounds, revealed new insights in the understanding of the dynamical rules governing V-J rearrangements and provided a simulated combinatorial repertoire with the entire V-J association frequencies. In the transition to human, thymic quantifications of certain V-J associations were performed, providing a first experimental wide-ranging sampling of the human TRA combinatorial repertoire. The modeling modeling step offered a clear understanding of the dynamical building of the human α repertoire and proposed predictions on repertoire combinatorial diversity richness. Finally, the precise progression of gene accessibility to rearrangements, according to non-constant opening speeds, together with a synchronized opening of the J regions between both alleles, were sufficient to fully explain both the experimental V-J frequencies currently available for the two species as well as the interallelic J usage.
La recombinaison V(D)J constitue une recombinaison somatique et site-spécifique de l'ADN à l'origine de la diversité des récepteurs antigéniques des lymphocytes T chez les vertébrés mandibulés. Concernant la chaîne α des récepteurs T, les gènes V et J sont utilisés depuis l'intérieur du locus TRA vers les gènes distaux durant des réarrangements successifs et ce sans exclusion allélique. La quantification expérimentale de certaines associations V-J chez la souris a permis de définir les tendances des répertoires combinatoires thymiques et périphériques. Un modèle numérique stochastique, basé sur des fenêtrages d'ouverture successives progressant sur les régions V et J durant les cycles de réarrangements, a permis une meilleure compréhension des règles dynamiques gouvernant les réarrangements V-J et a apporté la connaissance d'un répertoire combinatoire simulé renseignant les fréquences de toutes les associations V-J. Lors de la transition à l'homme, la quantification des associations V-J a été réalisée au niveau du thymus, constituant un premier échantillonnage à large échelle du répertoire combinatoire TRA humain. L'étape de modélisation a offert une compréhension claire de la construction dynamique du répertoire α humain et a permis de proposer des prédictions sur la diversité du répertoire combinatoire. Finalement, la progression de l'accessibilité des gènes aux réarrangements selon des vitesses d'ouverture non-constantes associée à une ouverture synchronisée des régions J entre les deux allèles se sont révélées suffisantes pour expliquer les fréquences V-J expérimentales présentement disponibles pour les deux espèces ainsi que l'utilisation interallélique des gènes J.