Modeling of bacterial chromosome for the design of biological regulatory network in the cellular space
Modélisation du chromosome bactérien en vue de la conception de réseaux biologiques de régulation dans l'espace cellulaire
Résumé
Superhelicity strongly affects the 3D structure of DNA. When supercoiled, circular dna (or linear DNA with topologically constrained ends) folds and forms loops called plectonemes, bringing some distant parts of the chromosome close to one another in space, thus perturbing the transcription regulation network of the cell. Bacterial chromosomes are negatively supercoiled and superhelicity is known to play a important role in the regulation of the transcription.
However, due to the global nature of the topological constraint imposed to the DNA, current methods have only been able to simulate small molecules (up to a few kilobasepairs, kb). This thesis presents a novel algorithm used to performed monte-carlo simulations of supercoiled DNA, featuring a local approach to the topological constraint via the computation of the twist of the molecule.
Using this efficient algorithm, simulations of long molecules (tens of kb) were performed and shed a new light on debated questions about the structure of supercoiled dna at this scale. This method allows to study the effect of the position of genes along the DNA on their co-localisation and co-regulation, and to envision the possibility of simulating the folding of a whole bacterial chromosome.
La structure spatiale de l'adn est fortement affectée par le surenroulement. Lorsqu'il est surenroulé, l'ADN circulaire (ou linéaire et contraint topologiquement aux extrémités) se replie et forme des boucles appelées plectonèmes, rapprochant dans l'espace des régions éloignées du chromosome, perturbant ainsi le réseau de régulation de la transcription de la cellule. Les chromosomes bactériens sont surenroulés négativement et ce surenroulement est connu pour jouer un rôle important dans la régulation de la transcription.
Cependant, à cause de la nature globale de la contrainte topologique imposée à l'ADN, les méthodes actuelles ne sont capables de simuler que de petites molécules (jusqu'à quelques milliers de paires de bases, kb). Cette thèse présente un nouvel algorithme utilisé pour réaliser des simulations de Monte-Carlo d'adn surenroulé, basé sur une approche locale de la contrainte topologique, via le calcul du twist de la molécule.
Cet algorithme a été utilisé pour réaliser des simulations de longues molécules (plusieurs dizaines de kb) et apporter un nouvel éclairage sur des questions encore débattues à propos de la structure de l'ADN surenroulé à cette échelle. Cette méthode permet d'étudier l'effet de la position des gènes le long de l'ADN sur leur co-localisation et leur co-régulation, et laisse entrevoir la possibilité de simuler le repliement d'un chromosome bactérien entier.
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