Soutenance de thèse de Michel Sarraf le 16/12/19

Michel SARRAF de l'équipe DyCTIM2 soutiendra sa thèse le lundi 16 décembre 2019 à 9h :
 

« Evaluation non-invasive des Gliomes par Imagerie Résonance Magnétique :
effets des traitements anti-angiogéniques (Avastin) sur la microvascularisation
et la microarchitecture tumorale et péritumorale ».

 
LieuSalle Mazaré, rdc du Bâtiment Boucherle, Faculté de Médecine et Pharmacie, 38700 La Tronche

 


Direction de thèse :


Jury :
 
  • Dr. Sylvain Miraux, Directeur de recherche, CNRS, CRMSB, Bordeaux  (Rapporteur)
  • Dr. Samuel Valable, Directeur de recherche, CNRS, ISTCT, Caen (Rapporteur)
  • Pr. Isabelle Berry, Professeur des Universités - Praticien Hospitalier, CHU de Toulouse (Examinatrice)
  • Pr. Antoine Delon, Professeur des Universités, Université Grenoble Alpes, CNRS, Liphy, Grrenoble (Examinateur)


    bullet Résumé :
      

    En neuro-oncologie, les effets des traitements anti-angiogéniques utilisés pour inhiber la microvascularisation tumorale ne sont pas bien maîtrisés, comme dans le cas des glioblastomes traités par Avastin. Seulement une partie des patients montre une réponse significative au traitement. L’imagerie conventionnelle anatomique ne permet pas d’évaluer l’efficacité de ce traitement. Le défi est de trouver et valider des nouveaux biomarqueurs capables de prédire la réponse tumorale précocement.  

    L’objectif principal de cette thèse est de développer et de mettre en place un protocole préclinique d’imagerie par résonance magnétique (IRM) multiparamétrique, qui est capable de caractériser et de suivre précocement l’évolution après traitement par l’Avastin : la microvascularisation et des microstructures dans la tumeur et sa région péritumorales. Dans ce but, la quantification du volume sanguin (VS), du Kmodel (i.e coefficient apparent d’accumulation de l’agent de contraste (AC)) et l’évaluation de la microarchitecture par la technique d’IRM de diffusion DTI ont été développées et évaluées comme biomarqueurs.
    Dans un premier temps, nous avons développé et mis en place la méthode Rapid Steady State T1 (RSST1) pour la quantification du VS et du Kmodel dans la tumeur où l’AC s’extravase. Cette technique a été développée initialement pour quantifier le volume sanguin en l’absence d’extravasation de l’AC. Le développement ainsi effectué durant ma thèse repose sur la modélisation du signal d’extravasation RSST1 par un modèle mathématique qui prend en compte l’échange bi-compartimental et unidirectionnel de l’AC du compartiment vasculaire vers le compartiment extravasculaire.  Ce développement a permis de quantifier les paramètres vasculaires dans le cas du gliome C6 chez le rat. Les résultats ont été confirmés par d’autres modalités d’imagerie (Technique stationnaire de susceptibilité magnétique et par histologie).

    Dans un second temps, nous avons étudié la sensibilité de la méthode RSST1 pour le suivi de la réponse tumorale à un traitement antiangiogénique dans des conditions proches de la clinique. Pour cette étude, le modèle du gliome humain U87 MG a été utilisé chez la souris sous traitement par Avastin. La méthode RSST1 s’est avérée reproductible pour la mesure du VS et plus sensible que l’imagerie pondérée T1 (avec injection du Gd-DOTA comme AC, T1w-Gd-DOTA) pour détecter et pour suivre la réponse tumorale à l’Avastin notamment à des stades précoces de la progression tumorale. Nos résultats concernant la mesure du VS ont été corrélés aux mesures effectuées par la microscopie à deux photons.  

    Enfin, dans la dernière partie de cette thèse nous avons étudié la capacité de l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI), couplée à l’IRM de type FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) et T1w-Gd-DOTA, pour caractériser les régions tumorales, péritumorales et controlatérales dans le modèle U87MG. La quantification des paramètres DTI nous a permis d’évaluer les changements des microstructures dans la région péritumorale avant et pendant l’invasion cellulaire provoquée par l’Avastin pour différents modes d’administration : intraveineux, intratumoral par convection-enhanced delivery. La délinéation des régions péritumorales a été basée sur les images anatomiques, mais nous avons aussi pris en compte la progression intrinsèque de chaque tumeur. Une différence significative des paramètres DTI a été détectée entre les régions tumorales, péritumorales et controlatérales et une évolution différente de ces paramètres a été constatée selon le mode d’injection de l’Avastin.