L’équipe développe depuis 2011 plusieurs thématiques axées sur la recherche de nouvelles cibles antifongiques permettant de limiter l’émergence des résistances aux antifongiques utilisés actuellement en thérapeutique humaine.

L’axe principal concerne la mise en évidence de nouvelles cibles chez Candida albicans dans les voies de régulation globale génétique ou épigénétique. Dans cette thématique l'équipe a collaboré avec un  consortium entre deux instituts de recherche de Grenoble, de l'Université Grenoble Alpes  l'Institut Pasteur et l'Université de Californie du Sud. Ce consortium  beneficie d'un financement ANR et a identifié et validé une nouvelle cible thérapeutique, la protéine Bdf1. Bdf1 fait partie de la famille de protéines BET, des facteurs très conservés au cours de l'évolution et retrouvés chez la levure et l'homme.

Légende de la figure : Modèle tridimensionnel du premier bromodomaine de la protéine Bdf1 en complexe avec un inhibiteur spécifique. La poche hydrophobe du bromodomaine est illuminée en rouge et l’inhibiteur est représenté au sein de la poche. L’arrière-plan montre des cellules du champignon pathogène fongique Candida albicans.

D’après Selective BET bromodomain inhibition as an antifungal therapeutic strategy. Mietton F, Ferri E, Champleboux M, Zala N, Maubon D, Zhou Y, Harbut M, Spittler D, Garnaud C, Courçon M, Chauvel M, d'Enfert C, Kashemirov BA, Hull M, Cornet M, McKenna CE, Govin J, Petosa C. Nat Commun. 2017 May 18;8:15482. doi:10.1038/ncomms15482. PubMed PMID: 28516956.

En plus des cibles dans les voies de régulation de l'expression des gènes, l'équipe Candistore analyse les voies de réponses aux stress dans le but de caractériser des cibles thérapeutiques mais aussi diagnostiques. Ainsi, nous utilisons les réponses pariétales mises en oeuvre par le champignons sous préssion antifongiques pour développer de nouveaux tests utilisables en laboratoire de biologie médicale. 

Brevet déposé # FR2016/051832

Légende de la figure : Schéma du test antifongique SensiFONG

Le deuxième axe porte sur une des thématiques principales de TheREx qui est la vectorisation et le transfert intracellulaire de protéines thérapeutiques. Les outils, comme le peptide ZEBRA, développé par l’équipe TheREx HumProTher sont adaptés pour une utilisation dans la levure Candida albicans.  Ce vecteur pourra être utilisé pour faire pénétrer dans les levures  des inhibiteurs des cibles identifiées plus haut.

D’après  Marchione R, Daydé D, Lenormand J-L, Cornet M. 2014. ZEBRA cell-penetrating peptide as an efficient delivery system in Candida albicans. Biotechnol J 9:1088–1094

Le troisième axe de recherche concerne l'étude de mycoses endémiques négligées et fréquentes à Madagascar. L'équipe collabore avec le Centre d'Infectiologie Charles Mérieux et la Fondation Mérieux pour mener des études de terrains permettant d'actualiser l'épidémiologie de la Chromoblastose et la sporotrichose. l'équipe encadre un doctorant malgache en cotutelle avec l'Université d'Antananarivo. Ce doctorant a développer un methode moléculaire de détection et d'indentification des agents fongiques responsables dans les lésions de patients et dans l'environnement.

Publication issue de cet axe : Rasamoelina T, Raharolahy O, Rakotozandrindrainy N, Ranaivo I, Andrianarison M, Rakotonirina B, Maubon D, Rakotomalala FA, Rakoto Andrianarivelo M, Andriantsimahavandy A, Rapelanoro Rabenja F, Ramarozatovo LS, Cornet M. 2017. Chromoblastomycosis and sporotrichosis, two endemic but neglected fungal infections in Madagascar. J Mycol Medicale 27:312–324.

Nous collaborons avec:

Équipes de Carlo Petosa (Institut de Biologie Structurale), Jérôme Govin (Institut de Biosciences et Biotechnologies de Grenoble), Muriel Cornet (CHU Grenoble Alpes et TIMC-IMAG), Christophe D’Enfert (Institut Pasteur) et Charles McKenna (University of Southern California, Los Angeles).